王振磊，向丽莎，李晓玉，张素铭，王永生，郑莉^* 

（四川大学华西医院GCP中心，四川，成都 610041）

[摘  要] 基于模型引导的创新药物早期临床研究设计是一门医学、数学和统计学交叉的前沿课程，目前国内外该课程的教学还没有成熟模式。为了充分提高教学效果，将辩论赛引入到创新药物临床研究教学实践中，通过课堂小辩论、期末大辩论、课下兴趣小组等方式，充分提高学生学习的主动性、创造性和参与度，最终提高教学水平和人才培养质量。

[关键词]创新药物临床研究；辩论式教学；兴趣小组；教学实践；教育教学论坛

[基金项目]国家科技部重大专项课题（2017ZX09304023）；国家自然科学基金青年课题（81903722）；四川省重点研发项目（20ZDYF3127）。

[作者简介]王振磊（1987-），男（汉族），讲师，从事创新药物早期临床研究；郑莉（1974-），女（汉族），主任药师（通讯作者），从事创新药物早期临床研究。

The practice of debate-style teaching in designing model-informed early clinical research of new drug

WANG Zhen-lei, XIANG Li-sha, LI Xiao-yu, ZHANG Su-ming, WANG Yong-sheng, ZHENG Li

(GCP center, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, Sichuan, China)

Abstract: Designing model-informed early clinical research of new drug is a cutting-edge interdisciplinary course based on medicine, mathematics and statistics. The teaching of the course is lack of maturity methodology. To improve the teaching quality, debate-style teaching including class little debate, terminal great debate and interest group after class was introduced in its teaching practice, which might improve students’ learning initiative, creativity and participation and finally promote teaching level and quality of talent cultivation.

Key words: Innovative drug clinical research; debate-style teaching; interest group; teaching practice.

在创新药物临床研究中，以0/I期临床研究为主体的早期临床研究是整个临床研究阶段的桥头堡和前哨站。但时至今日作为桥头堡和前哨站的创新药物早期临床研究难以让人满意。以美国为例，统计显示进入I期临床研究的创新药物有2/3能够进入Ⅱ期临床研究，但进入Ⅱ期临床研究的创新药物最终仅有1/5能够最终上市^[1]。随着从“仿制药大国”向“创新药强国”的转变，我国也将会面临类似问题，而一流的基于模型引导的创新药物临床研究设计是解决创新药物早期临床研究设计效能低下的重要方法之一。基于模型引导的创新药物临床研究设计是基于模型引导的药物研发（model-informed drug development，MIDD）模式的核心要素。MIDD是利用建模与模拟技术将药理学、机体功能、疾病进程和试验过程数学化和信息化，以改善药物研发决策水平、提高药物研发效率、降低药物研发成本为目标的药物研发新模式，目前在国内外都属于起步阶段，特别是在本科阶段的人才培养还处于探索阶段^[2]。为了帮助学生在本科阶段就对创新药物早期临床研究产生兴趣，四川大学华西医院在多年的基于模型引导的创新药物临床研究设计实践基础上开设了基于辩论式教学的《创新药物早期临床试验设计》课程。

一、辩论式教学和创新药物早期临床试验设计的契合点。

争议多、学科交叉强是《创新药物早期临床试验设计》课程能够成功引入辩论式教学的基础。创新药物早期临床研究一般包括探索性临床研究（0期临床研究）及I期临床研究。其中I期临床研究还可以进一步分成以剂量爬坡为代表的Ia期首次人体（first-in-human）临床研究、以食物影响为代表的Ib临床研究、以健康受试者为对象多次给药的Ic期临床研究和以目标适应症患为对象的Id期临床研究。有时候Id期临床研究等同于传统意义上的IIa期临床研究，其主要目的一般是在目标适应症患者初步评价药物的治疗作用及安全性。将IIa期临床研究的内容前置到Id期是一种越来越普遍的趋势，它能在临床研究的早期尽可能多获得药物信息，以帮助决策者进行获益与风险评估，预估目标药物是否值得继续进行后期研发。因此，我们开设的《创新药物早期临床试验设计》课程涵盖了从Ia期到IIa期的内容，并分成“创新药物首次人体试验设计”、“数学模型引导的早期临床试验设计”、“以患者为对象的早期临床试验设计”、“生物治疗的早期临床试验设计”、“早期临床试验设计经典案例”和“课程大辩论”六个模块，每个模块4个学时，共24个学时。

在“创新药物首次人体试验设计”模块主要介绍人体起始剂量、剂量递增规则、最大耐受剂量、最低预期生物效应剂量、预期临床有效剂量等概念；“模型引导的早期临床试验设计” 模块主要介绍跨物种外推、跨人群外推、体内体外外推、群体药代动力学、基于生理的药代动力学、基于模型的荟萃分析等概念；“以患者为对象的早期临床试验设计”模块主要介绍适应性设计、无缝连接试验设计、连续重新评估方法等概念；“生物治疗的早期临床试验设计” 主要介绍生物治疗、基因治疗、细胞治疗和靶向治疗等概念概念；“早期临床试验设计经典案例” 主要介绍TGN1412、BIA10-2474等案例；“课程大辩论”模块主要针对创新药物早期临床试验设计中的争议点进行辩论。

二、创新药物早期临床试验设计辩论式教学的整体思路。

1997 年美国加州大学旧金山分校的Lewis Sheiner提出创新药物研发的“学习-验证-学习”动态循环理念，其目的是通过“学习-验证-学习”的动态循环，使临床研究决策更加科学和高效^[3]。而创新药物早期临床试验设计是一门医学、数学和统计学高度交叉的学科，时常需要不同背景、不同专业的学者一起讨论，因此经常会出现争论，为此我们提出“学习-验证-辩论”的辩论教学模式，从课堂小辩论、期末大辩论到延伸至课下的兴趣小组，并在兴趣小组的基础上，筹建了四川大学创新临床研究与建模学术型社团。

三、基于辩论式的创新药物早期临床试验设计课程流程设计。

创新药物早期临床试验设计课程流程设计的基础是该课程学科基础的多元性。多元意味着可能出现不同观点、不同视角、不同方法，这就构成对最佳观点、最佳视角、最佳方法的辩论基础。此外，创新药物的种类包罗万象，且新的治疗方和理念也层出不穷。

（一）快速导入与辩题提炼。

本课程由于学科基础的多元性和对高等数学的要求颇高，如果过多展示技术会让学生产生畏难情绪，因此课程导入概念应该快速，重视培养学生的思维模式，不过多展示技术。例如课程第一个模块是“创新药物首次人体试验设计”，应该简单介绍创新药物早期临床研究现状与趋势后，快速导入首次人体试验设计的诸多概念，并适时引出辩论点。例如，目前欧美和中国均出台了首次人体试验设计相关指南，其中中美指南中均详细介绍了以动物毒理学试验的未见明显毒性反应剂量为基础推导人体最大推荐起始剂量的方法，但欧洲指南中还重点介绍了最低预期生物效应剂量的推导方法，两种方法的适用范围、时机和出现矛盾时的决策业内还未统一。特别是最低预期生物效应剂量对激动剂和拮抗剂的“药效控制在一个很小的水平”的标准界定也存在争议，这些争议是课堂小辩论的优良辩题。

（二）课堂小辩论的过程考核

引出课堂辩题后，要求学生不做准备，根据课堂理解立即进行小辩论，课下再自行对辩题进行深入理解。为了提高课下对辩题进行深入理解的水平，期末的大辩论辩题从历次课堂小辩论的辩题中抽取，小辩论占课程成绩的30%。小辩论由10个人组成正反方辩论，正反方各5人。每次小辩论控制在20 min，且仅设定攻辩环节。攻辩正反方交替进行，辩方由攻方任意指定，攻辩双方不得中途更替，必须单独完成本轮攻辩，不受次数限制，直至20 min时间用完。课堂小辩论由授课老师根据学生的辩论参与度和辩论内容进行综合评分。

（三）期末大辩论的过程考核

提高学生对创新药物早期临床研究设计的兴趣和思辨能力是我们课程的主要目标之一因此课程取消了期末考试环节，通过全体学生参加的课程大辩论对每一个学生的学业状况进行评估。课程的最后4个学时为期末大辩论，总共组成了5只辩论队，每只辩论队由10个人组成正反方辩论，其中正反方各5人。针对前20个学时的五个模块，每个模块出一个最有争议的题目进行大辩论，2019年度的大辩论题目分别为“创新药物临床研究分期是否合理？”，“创新药物0期临床临床研究是否有必要？”，“首次人体试验设计是否应该纳入女性？”，“我们是否应该允许通过基因编辑让后代更优秀？”，“在预计安全性比较好时，创新药物首次临床研究是否应该纳入患者？”。大辩论包括立论环节、驳立论环节、质辩环节、攻辩环节、自由辩论环节和总结陈词环节6个部分。每个辩题结束，每个非辩论同学将为每个辩论同学打分，授课老师点评，并对每个同学打分，综合同学和老师的评价，进行总分的计算。期末的辩论考核占总成绩的50%。

（四）课下辩论的延伸与学术型社团

为了对创新药物早期临床研究设计有兴趣的同学进行持续培养和跟进，我们教研室将早期临床研究设计课程学习延伸至课下的兴趣小组，并随着兴趣小组人数的不断增多，筹建了四川大学创新临床研究与建模学术型社团。学术型社团全称是四川大学创新临床研究与建模（Innovative Clinical Research and Modeling，ICRM）协会协会结合“双一流本科教育”、“多学科跨专业学术碰撞”、“创新创业实践”等新时代高等教育教学理念，以医学、数学和计算机编程三大学科为中心，通过学术讲座或沙龙、开设群体药代动力学/药效学、基于生理的药代动力学等专项课程，寒暑假临床研究基地实习及毕业课题实习、研究生联合培养等活动多种途径全方位、立体式培养学生的创新临床研究和建模能力。这些活动在本科阶段吸引了多个学院的同学组成形式多样的学习小组，学习小组以指导教师团队指导的具体项目为载体，打造了多支以教学相长为特色的教师和学生高度互动、深度协作的学术型小团队。

四、结语

我们将辩论式教学应用在创新药物早期临床研究的教学在学生内部引起的强烈的反响，同学的选报课程意愿大大增加，显著超过课程最初的设置人数，学生通过辩论式学习来掌握和理解知识，能更好的提高学习效率，激发学生学习的热情和动力。通过教学改革和学生社团活动，指导教师指导学生撰写研究文章10篇、参加各级大学生创业比赛多项，为我国培养一流的兼有创新临床研究和建模思维的后备人才提供了新的思路。

参考文献：

[1] Hay M, Thomas DW, Craighead JL, et al. Clinical development success rates for investigational drugs [J]. Nat Biotechnol,2014, 32(1):40-51.

[2] EFPIA MID3 Workgroup, et al. Good Practices in Model-Informed Drug Discovery and Development: Practice, Application, and Documentation. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol [J]. 2016,5(3):93-122.

[3] Sheiner LB. Learning versus confrming in clinical drug development [J]. Clin Pharmacol Ther. 1997, 61(3):275-291.